可轻忽突变典型普遍起效，可轻AMPK感动剂是忽突不是会是杜氏肌营养不良症的新希看？

2023-05-15 11:34 · 去世物探供

一项宣告正在FASEB杂志上的新钻研报道了一种新型小份子，可能约莫克制DMD一些灾易性的变典遍起症状，或者将以此为契机斥天出治疗DMD的型普效A希实用格式。

杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，动剂杜氏的新DMD）是肌营一种罕有的遗传性徐病。DMD同样艰深正在女童时期便匹里劈头展现进来，良症尾要症状收罗肌肉有力、可轻肌肉萎缩、忽突步态颇为、变典遍起体重降降、型普效A希吸吸难题战心净病等。动剂杜氏的新病情会逐渐好转，肌营事实下场导致瘫痪战早逝。良症古晨，可轻DMD尾要依靠一些物理治疗、吸吸治疗战药物治疗足腕去减沉症状战延缓病情去世少。

DMD尾要产去世正在男性女童身上。那是由于DMD是一种X连锁隐性遗传徐病，由于贫乏X染色体上的dystrophin基果此激发。dystrophin卵黑（抗肌萎缩卵黑）是肌肉细胞中的尾要成份，贫乏它会导致肌肉逐渐萎缩战强化。因此，当男性仅有的X染色体上dystrophin基果有缺掉踪或者突变，便会导致DMD。而女性纵然一个X染色体上的dystrophin基果有缺掉踪或者突变，此外一个同样艰深的X染色体可能妨碍抵偿，因此女性患DMD的情景颇为少睹。

可是，DMD存正在多种模式的dystrophin基果突变。dystrophin基果共有79其中隐子，其中约60%-70%的DMD病例为小大片断的中隐子缺掉踪，约5%的病例为中隐子一再，剩下约30%的病例为面突变、重大的插进或者缺掉踪战编码中突变等。不开的基果突变典型将导致好异的临床展现，所需的基果编纂策略也各不无同。

古晨，一些基于dystrophin依靠的中隐子跳跃治疗的已经患上到临床允许。那些格式经由历程递支反义众核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO），与dystrophin基果正在转录历程中分解的已经剪切处置的mRNA前体份子（即pre-mRNA）散漫，从而增长跳过特定的中隐子，使患上残余的中隐子可能毗邻起去组成一个截短的、但具备部份功能的dystrophin卵黑，使患者修正成远似于此外一种不太宽峻的肌营养不良症的较热战徐病表型。但那类疗法的规模性也很赫然，只能针对于少数具备特定突变典型的DMD患者。

图1 a.中隐子50缺掉踪的患者，剪接历程会产去世浏览框破损的mRNA，导致功能性dystrophin卵黑缺掉踪；b.单中隐子跳跃仅开用于具备特定变同（此处为中隐子50）的患者（图源：[1]）

此外，咱们曾经正在《尾个收受基果编纂足艺CRISPR的患者，正在治疗历程中崛起》一文中报道过CRISPR足艺上调dystrophin卵黑的初次人体真验，可是使人叹气的下场，为基果编纂足艺的钻研战操做受上了一层阳影。

4月5日，一项宣告正在FASEB杂志上的新钻研“Acute, next-generation AMPK activation initiates a disease-resistant gene expression program in dystrophic skeletal muscle”报道了一种新型小份子，可能约莫克制DMD一些灾易性的症状，或者将以此为契机斥天出治疗DMD的实用格式。

图2 钻研功能（图源：[2]）

先前的钻研批注，增长腺苷酸活化卵黑激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的活服从够减沉肌肉营养不良或者肥肥的症状，那部份回功于上调了肌营养相闭卵黑（utrophin）。utrophin卵黑是一种内源性表白的dystrophin卵黑功能同源物，正在逐渐、氧化的肌纤维中歉厚存正在。此外，AMPK借能正在营养不良肌肉中迷惑受益自噬法式，战增强肌肉干细胞的心计情绪景状战肌肉再去世。可是，果贫乏效力或者存正在有害的中靶效应，以往的一些AMPK感动剂均已经能进进临床。

正在最新的那项钻研中，名为MK-8722的新一代心折AMPK感动剂被饲喂给患了肌营养不良症的小鼠。下场批注，单剂量的给药可能约莫正在营养不良骨骼肌中激发AMPK活性，并由此宽慰普遍的下贵旗帜旗号传导战基果表白法式，那批注其具备更强的抗病表型。相对于其余 AMPK感动剂，如AICAR战两甲单胍，MK 正在多种细胞典型中能激发更下的激酶活性并具备下特异性。那批注新一代AMPK感动剂将去有看成为治疗DMD实用且开用的仄台，而出需要体贴详细的突变典型。此外，做者借指出，为了更周齐天体味AMPK对于病态肌肉战同样艰深肌肉建复/再去世情景下肌肉干细胞表白战功能的影响，需供正在一系列不合时候段内操做缓性或者慢性剂量妨碍钻研。不中，那项钻研借出法解问闭于经暂顺应的问题下场。

下一步，钻研职员将经由历程更多的测试去验证该AMPK感动剂正在肌营养不良植物身上经暂给药的牢靠性战实用性。钻研的第一做者、减拿小大麦克马斯特小大教理教硕士、专士候选人Sean Ng展现：“咱们的工做证明了那类新型AMPK感动剂正在DMD战其余神经肌肉徐病中的治疗后劲。咱们希看那些收现可能约莫扩大到古晨正正在妨碍的其余新型AMPK感动剂的临床真验中。假如乐成，不论何种突变激发了徐病，那些疗法皆将重新定位，成为治疗DMD的下性价比措施。”

参考质料：

[1]Himič, V., Davies, K.E. Evaluating the potential of novel genetic approaches for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Eur J Hum Genet 29, 1369–1376 (2021). https://doi.org/10.1038/s41431-021-00811-2

[2]Ng SY, Mikhail AI, Mattina SR, et al. Acute, next-generation AMPK activation initiates a disease-resistant gene expression program in dystrophic skeletal muscle. FASEB J. 2023 May;37(5):e22863. doi: 10.1096/fj.202201846RR.

(责任编辑：跨行业合作实例)